DUS Tıbbi Patoloji Neoplazi ve Moleküler Patoloji Konu Anlatımı

Neoplazi kelime olarak yeni büyümeyi anlatır; patolojik anlamda ise normal büyüme denetiminden bağımsızlaşmış, anormal bir doku kitlesidir.

Bu kitlenin klinik önemini belirleyen şey yalnız büyümesi değil, nasıl büyüdüğü, çevre dokuyla ilişkisi, hücrelerinin ne kadar olgunlaştığı ve uzak odaklar oluşturup oluşturmadığıdır.

Benign ve malign ayrımı bu nedenle yalnız adlandırma farkı değildir.

Benign tümörler genellikle iyi diferansiye hücrelerden oluşur, büyüme hızları yavaştır, mitozları seyrek ve normaldir, çevre dokuyu infiltrasyonla yıkmak yerine iterek genişler ve çoğu zaman fibröz bir kapsülle seçilebilir hale gelir.

Malign tümörlerde diferansiyasyon kaybı ve anaplazi görülebilir; büyüme hızı değişkendir, mitoz sayısı fazla ve anormal olabilir, sınırlar düzensizdir ve çevre dokulara invazyon gelişir.

Metastaz ise malignitenin en güvenilir ölçütlerinden biridir.

Tümör büyümesinin hızı, hücrelerin yalnız çoğalma temposuyla açıklanamaz.

Tümör hücrelerinin bir bölümü proliferasyon havuzundadır; bir bölümü beslenme yetersizliği, apoptoz, diferansiyasyon, G0 fazına dönüş veya dökülme nedeniyle bu havuzdan çıkar.

Klinik olarak saptanabilir bir tümörde çoğu hücre replikasyon havuzunda olmayabilir.

Büyüme fraksiyonu yüksek olan bazı lösemi, lenfoma ve küçük hücreli akciğer tümörlerinde klinik gidiş hızlı olabilirken kolon ve meme tümörlerinde hücre üretimi ile hücre kaybı arasındaki oran daha yavaş büyümeyle ilişkilendirilir.

Bu büyüme fraksiyonu tedavi yanıtını da etkiler; hücre siklusundaki hücrelere etkili ilaçlar, düşük replikatif havuza sahip tümörlerde daha sınırlı etki gösterebilir.

Kanser kök hücreleri tümörün sürdürülmesi bakımından ayrıca önemlidir.

Kaynakta bu hücrelerin tüm tümör popülasyonunun küçük bir bölümünü oluşturduğu, çoğalma hızlarının düşük olduğu, fakat tümöral gelişimi yeniden başlatma ve devam ettirme kapasitesi taşıdığı anlatılır.

Hızlı çoğalan hücreleri hedefleyen tedavilerin, geride tümörü yeniden kurabilecek bu hücreleri bırakabilmesi bu biyolojinin klinik sonucudur.

Lokal invazyon ise malign tümörün komşu dokulara yayılmasıdır.

Benign kitleler çoğunlukla koheziv ve itici büyürken malign tümörler anatomik sınırları tanımadan çevre dokuyu yıkar.

Bazı epitelyal kanserlerde invazyon öncesi karsinoma in situ dönemi bulunur; hücreler sitolojik olarak malign görünür, fakat bazal membranı aşmamıştır.

Metastaz primer tümörle bağlantısı olmayan başka bir organda tümör kitlesi bulunmasıdır.

Bu özellik iyileşme olasılığını azaltır ve malign tümörlerin davranışını belirleyen ana olaylardan biridir.

Yayılım, vücut yüzeyleri ve boşluklarına doğrudan ekimle, lenfatik yolla veya hematojen yolla gerçekleşebilir.

Peritoneal kaviteye ekim over kanserlerinde belirgindir; mukus salgılayan appendiks tümörleri peritoneal boşluğu jelatinöz neoplastik kitleyle doldurabilir.

Lenfatik yayılım karsinomların başlangıçta sık kullandığı yoldur, sarkomlarda da görülebilir.

Hematojen yayılım sarkomlar için tipiktir, fakat karsinomlar da venöz invazyonla bu yolu kullanabilir; karaciğer ve akciğer sık tutulan organlardır.

Kanser oluşumunun temelinde genetik hasar yer alır.

Bu hasarı başlatan etkenler kimyasal karsinojenler, radyasyon ve mikrobiyal ajanlar olarak sınıflanır.

Doğrudan etkili kimyasallar metabolik aktivasyon gerektirmeden karsinojen olabilir; dolaylı etkili olanlar ise endojen metabolik yollarla aktif karsinojene dönüşür.

Reaktif elektrofil gruplar DNA hasarı ve mutasyon oluşturarak özellikle onkogenleri ve tümör baskılayıcı genleri hedef alabilir.

Radyasyonda iyonlaştırıcı ışınlar kromozom kırıkları, translokasyonlar ve mutasyonlarla; ultraviyole ışınları ise pirimidin dimerleri üzerinden DNA hasarıyla kanser gelişimine katkıda bulunur.

Viral ve mikrobiyal karsinogenezde HTLV-1, HPV, EBV, hepatit B ve C virüsleri ile H. pylori farklı mekanizmalarla proliferasyonu, inflamasyonu veya tümör baskılayıcı yolakları etkiler.

Onkogenezde protoonkogenler normal büyüme sinyal yollarının parçalarıdır; yapı veya ekspresyon değişikliğiyle onkogene dönüştüklerinde hücreye büyüme avantajı verir.

Gen amplifikasyonu bu yollardan biridir.

N-myc amplifikasyonu nöroblastomda kötü prognozla, HER2/NEU amplifikasyonu meme kanserinde tedavi yönlendirmesiyle ilişkilendirilir.

RAS, insan tümörlerinde sık mutasyona uğrayan protoonkogenlerden biridir; aktif GTP bağlı durumdan inaktif GDP bağlı duruma geçiş bozulduğunda sinyalizasyon denetimsizleşir.

BCR-ABL füzyonu belirli lösemilerde sürekli tirozin kinaz aktivitesi olan melez protein oluşturur.

MYC translokasyonları ve siklin-CDK sistemindeki değişiklikler de hücre siklusunu büyüme lehine iter.

Tümör baskılayıcı genler bunun karşı ağırlığıdır.

RB proteini G1-S geçişini denetleyerek antiproliferatif etki gösterir; bu denetimin kaybı hücre siklusunun kontrolsüz ilerlemesine yol açar.

TP53 genomun bekçisi olarak tanımlanır.

Anoksi, uygunsuz onkogen sinyali veya DNA hasarı gibi durumlarda p53 hücre siklusunu durdurur, DNA onarımına zaman kazandırır; hasar onarılamazsa yaşlanma veya apoptozu başlatır.

TP53 kaybı olan hücreler hasarlı DNA ile yaşamaya devam edebilir ve malign dönüşüm için zemin oluşur.

HPV gibi DNA virüsleri p53 ve RB proteinlerini etkisizleştirerek bu denetim sistemlerini aşabilir.

Malign fenotip yalnız çoğalmadan ibaret değildir.

Kanser hücresi büyüme sinyallerinde kendi kendine yeterli hale gelebilir, büyüme inhibitörü sinyallerine duyarsızlaşabilir, apoptozdan kaçabilir, sınırsız çoğalma potansiyeli kazanabilir, anjiyogenez başlatabilir, invazyon ve metastaz yapabilir, enerji metabolizmasını yeniden programlayabilir ve immün sistemden kaçabilir.

Apoptozdan kaçışta BCL2 gibi antiapoptotik moleküller önemlidir; foliküler tip B hücreli lenfomada BCL2 aktivasyonu apoptotik ölümü azaltabilir.

Telomerazın yeniden etkinleşmesi, kısalan telomerlerin yol açacağı mitotik krizden kaçışı sağlar.

Anjiyogenez olmadan tümör büyümesi sınırlı kalır; hipoksi VEGF üzerinden yeni damar oluşumunu tetikler.

İnvazyon ve metastaz moleküler düzeyde basamaklı bir süreçtir.

Kanser hücresi önce epitelyal bazal membranı aşar, ekstraselüler matrikse tutunur, proteolitik enzimlerle yolu açar, damar bazal membranını geçerek dolaşıma katılır, trombositlerle etkileşip tümör embolisi oluşturur, sonra başka bir yerde damar dışına çıkarak yeni odağa yerleşir.

E-kadherin azalması hücreler arası tutunmayı zayıflatır ve metastatik kapasiteyi artırabilir.

Laminin ve fibronektin reseptörleri, tümör hücresinin bazal membran ve interstisyel matrikse tutunmasında rol oynar.